+ - 북마크 저장 특허1심사건

특허법원 2018. 5. 24. 선고 2017허5344 판결

[거절결정(특)][미간행] 【전 문】【원 고】 인터벳 인터내셔널 비.브이.(INTERVET INTERNATIONAL B.V.) 외 1인 (소송대리인 변리사 김진회) 【피 고】 특허청장 【변론종결】 2018. 4. 26. 【주 문】 1. 원고들의 청구를 모두 기각한다. 2. 소송비용은 원고들이 부담한다. 【청구취지】 특허심판원이 2017. 5. 19. 2015원6977호 사건에 관하여 한 심결을 취소한다. 【이 유】 1. 기초사실 가. 거절결정 및 이 사건 심결의 경위 1) 특허청 심사관은 2014. 12. 15. 원고들에게 “이 사건 출원발명은 그 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 사람(이하 ‘통상의 기술자’라 한다)이 그 출원일 전에 공개된 선행발명으로부터 용이하게 도출할 수 있는 것이므로 특허법 제29조 제2항에 따라 특허를 받을 수 없다”는 등을 고지하고 의견제출통지를 하였다. 2) 이에 대하여 원고들은 2015. 5. 15. 이 사건 출원발명의 명세서 등 보정서와 의견서를 제출하였으나, 특허청 심사관은 2015. 9. 22. “원고들의 위 보정에 의하더라도 위 1)항 기재와 동일한 이유로 특허법 제29조 제2항에 따라 특허를 받을 수 없다”는 이유로, 특허법 제62조에 따라 이 사건 출원에 대하여 거절결정을 하였다. 3) 원고들은 2015. 11. 25. 특허심판원 2015원6977호로 위 거절결정의 취소를 구하는 거절결정불복심판을 청구함과 동시에 이 사건 출원발명의 명세서를 정정하는 내용의 심사전치 명세서 등 보정서를 제출하였는데, 특허청 심사관은 2016. 1. 20. “원고들의 2015. 11. 25.자 보정된 명세서를 기준으로 재심사하여도 거절결정의 이유를 번복할만한 사항이 없다”는 이유로 당초의 거절결정을 유지하였다. 4) 특허심판원은 2017. 5. 19. “이 사건 출원발명의 청구항 제1항은 선행발명에 의하여 쉽게 발명할 수 있어 그 진보성이 부정되므로 특허법 제29조 제2항에 따라 특허를 받을 수 없고, 특허출원에서 어느 하나의 청구항이라도 거절이유가 있는 경우에는 그 특허출원 전부가 거절되어야 한다.”는 이유로 원고들의 위 거절결정불복심판청구를 기각하는 이 사건 심결을 하였다. 나. 이 사건 출원발명(갑 제2호증, 2015. 11. 25.자 보정에 의한 최종명세서에 따른 것) 1) 발명의 명칭 : 마크롤리드주1) 고체상 형태 2) 국제출원일/ 우선권주장일/ 출원번호: 2008. 7. 25. /2007. 7. 26./생략 3) 청구범위(이하 이 사건 출원발명의 청구항 제1항을 ‘이 사건 제1항 발명’이라 한다)


【청구항 1】하기 특징을 갖는 결정질(주2) 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 형태: 5.0, 9.0 및 10.5° 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼.(주3)
【청구항 10, 12 내지 15】(기재 생략)

스펙트럼.주3) 결정질주2) 4) 발명의 개요


가) 기술분야
본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 용매화 및 비용매화된 결정질 형태를 비롯하여, 이러한 결정질 형태의 제조 방법, 이 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된)하는 약제, 이러한 결정질 형태를 포함(또는 이로부터 유도된)하는 약제의 제조 방법, 이러한 결정질 형태를 사용한 치료 방법, 및 이러한 결정질 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다([0001]).
나) 종래기술의 문제점
마크롤리드는 오랜 동안 인간, 가축류, 가금류 및 기타 동물의 감염성 질환을 치료하는 데 효능이 있는 것으로 알려져 왔다([0002]). … 수년간, 항박테리아 활성 및 선택성을 증강시키기 위한 목적으로 다양한 타일로신 유도체가 개발되었다([0004]). … 타일로신 유도체는 또한, 예를 들어, 하기 화학식 I의 구조에 상응하는 U.S. 특허 제6,514,946호에 기재된 화합물을 포함한다([0012]):

TAGIMG00 ([0013])


이러한 화합물은 예를 들어, 하기 구조를 갖는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드를 포함한다([0017]):

TAGIMG01 ([0018])


이들 화합물, 특히 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드는 예를 들어, 파스튜렐라병, 소 호흡기 질환 및 돼지 호흡기 질환을 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 약동학 및 약력학 특성을 갖는 것으로 여겨지고 있다. 이들 화합물을 가축류 및 가금류 질환에 사용하는 것에 관한 논의가 U.S. 특허 제6,514,946호에 포함되어 있다. … 출원인은 기술된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 어떠한 안정한 결정질 형태에 대해서 인지하지 못하였다([0019]). 과도한 병적 상태의 치료에서 마크롤리드의 중요성을 고려하여, 마크롤리드를 제조하는 비용 효율적으로, 고수율을 얻을 수 있는 방법에 지속적으로 요구되고 있다. 또한, 예를 들어, 유용한 물리적 안정성, 화학적 안정성, 포장성, 열역학성, 동역학성, 표면 특성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학적 순도를 나타내거나; 또는 이러한 특성을 나타내는 고체상 형태를 제조하는 데 유용하게 사용할 수 있는 마크롤리드 결정질 형태가 요구되고 있다([0020]).
다) 해결하려는 과제
본 발명은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 결정질 형태에 관한 것이다([0021]).
라) 과제해결수단
간략하게, 본 발명은 부분적으로, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제1 결정질 형태(본 발명에서는 제I형 다형체라고 함)에 관한 것이다. 일반적으로, 제I형 다형체는 예를 들어, 하기 특징 중 1 이상(대체로 1 초과)의 특징을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다([0022]~[0027]):
a. 약 2935, 약 1633, 약 1596, 약 1712, 약 1683 및 약 781cm¹로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 FT-라만 스펙트럼;
b. 5.0(± 0.2) 및 5.6(± 0.2)° 2θ로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼;
c. 약 2932, 약 1711, 약 1682, 약 1635, 약 1599, 약 1442, 약 1404, 약 1182, 약 1079, 약 1053, 약 1008, 약 985, 약 842 및 약 783cm¹로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 주파수에서 흡광 밴드를 포함하는 감쇠 전반사 적외선 스펙트럼;
d. 약 192∼약 195℃의 융점; 또는
e. 약 57 J/g의 용융 엔탈피.
도 1은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체에 대한 예시적인 분말 X선 회절(PXRD) 스펙트럼을 도시한 그래프이다([0055]).

[도 1] TAGIMG02


라) 효과
출원인의 관찰결과를 기초로, 대체로 제I형 다형체는 특히 용매 부재하에서, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 상기 열거한 고체상 형태보다 대기 온도에서 보다 높은 안정성을 보유하는 것으로 여겨진다. 많은 구체예에서, 대체로 특수한 공정이나 보관 조건을 필요로 하지 않고, 빈번한 재고품 교체 요구를 피할 수 있는 고체상 형태, 예컨대 제I형 다형체를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 제조 과정(예컨대 입자 크기는 줄고 표면적은 증가된 물질을 얻기 위한 밀링과정 중)동안 물리적으로 안정한 고체상 형태를 선택하는 것은, 특수한 처리 조건의 필요성 및 이러한 특수 공정 조건과 관련된 비용 상승을 피할 수 있게 한다. 유사하게, 광범위한 보관 조건(20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드 제품의 수명 동안 발생할 수 있는 다양한 가능성 있는 보관 조건을 고려함) 상에서 물리적으로 안정한 고체상 형태의 선택은 제품 손실이나 제품 효율 열화를 초래할 수 있는, 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다형체적 또는 다른 분해적 변화를 피하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서 보다 향상된 물리적 안정성을 갖는 고체상 형태의 선택은 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 덜 안정한 고체상 형태에 비해 중요한 이점을 제공한다. 제I형 다형체는 또한 예를 들어, 대기조건(예컨대, 25℃) 하에서 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태보다 수분 흡수성이 낮게 나타나는 경향이 있다. 또한, 제I형 다형체가 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드의 다른 고체상 형태보다 이로운 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타낸다고 할 수 있다([0069]).

다. 선행발명(을 제1호증) 선행발명은 2004. 2. 24. 공개된 미국 특허공보 US 6,514,946호에 게재된 ‘마크롤리드 항생제 및 이를 사용한 파스튜렐라증의 예방 및 치료’에 관한 것으로, 주요 내용은 아래와 같다.


가) 기술분야
본 발명은 16원환 매크로라이드 항생제 및 이를 유효 성분으로서 사용하여 포유류 또는 가금류의 파스튜렐라증(pasteurellosis)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다(3면 컬럼 1, 7-10행).
나) 배경기술
타이로신(tylosin)을 포함한 일부 16원환 매크로라이드 항생제는 인간과 가축의 감염증 치료에 오래전부터 사용되고 있는 항생제이다. 이후, 항균 활성을 높이고 항균 활성의 선택성을 높이기 위한 포괄적인 유도체가 제안되어 왔다. 그러나 이와 같이 제안된 다양한 유도체 대부분은 이들의 목적을 달성하지 못하고 남겨졌다. 이러한 감염증 중에서 일례로서 파스튜렐라의 감염증을 고려하면, 파스튜렐라에 대한 항균 활성을 나타내는 다양한 유도체가 알려져 있지만, 실제 사용하는 유도체는 하기에 기재된 틸미코신(tilmicosin)이 유일하다(3면 컬럼 1, 14~26행). … 파스튜렐라증 중에서 통상적인 질병으로서 소 호흡기 질병은 모든 연령의 소가 걸릴 수 있고 어린 동물은 일반적으로 더 쉽게 걸릴 수 있는 질병이다. 특히, 폐렴성 파스튜렐라증(pneumonic pasteurellosis) 또는 수송열(shipping fever)은 스트레스를 받은 어린 소가 걸릴 확률이 높은 질병이다. 상기 기재된 바와 같이, 틸미코신은 이러한 질병의 치료에 사용되지만, 안전하게 사용할 수 있으며 효과적인 약물이 여전히 요구되고 있다. 특히 착유 또는 육류용 소에 이러한 약물이 투여되는 것을 고려하는 경우, 약물은 일반적인 독성이 낮을 뿐 아니라 조절되는 세균 이외의 세균에 대한 가능한 한 낮은 항균 활성을 갖지만(따라서 약물-내성 세균의 출현 빈도가 낮아짐), 안전한 사용의 점에서 목적 대상의 세균(즉, 파스튜렐라)에 대한 강한 항균 활성이 요구된다(3면 컬럼 2. 35~50행).
다) 발명의 설명
20 위치에 알데히드기 및 23 위치에 하이드록실기가 알킬렌이미노기로 각각 치환된 식 (A)의 화합물이 알려져 있고, 이 화합물은 포괄적으로 일본 공개 특허 공보 59-181299에 기재되어 있고, 일반적으로 그램 음성 세균에 대한 우수한 항균 활성을 갖는다. 그러나 2개의 작용기의 선택된 새로운 조합에 의해서 다음 식 (I)로 나타낸 화합물은 한편 틸미코신 및 이와 유사한 구조를 갖는 그 외의 화합물보다 상당히 높은 파스튜렐라에 대한 항균 활성을 갖지만, 다른 스타필로코커스 아우레우스, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 등에 대한 상당히 낮은 항균 활성을 갖는 것을 발견했다(3면 컬럼 2, 53~67행). 따라서 본 발명에 따르면, 파스튜렐라에 대한 선택적으로 높은 항균 활성을 갖는 다음의 식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염이 제공된다(4면 컬럼 3, 1~19행):

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본 발명의 그 외의 실시형태로서, 특히 가축 및 가금류의 파스튜렐라증의 치료 또는 예방에 대한 조성물 및 방법, 및 파스튜렐라증의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제조하기 위해 식(I)으로 나타낸 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 추가의 용도가 또한 제공된다(4면 컬럼 3, 36~41행). 식(I)로 나타낸 화합물은 틸미코신보다 파스튜렐라에 대해 상당히 높은 항균 활성을 가질 뿐 아니라 생체 내 흡수 및 배설에서 현저한 거동을 나타내고 파스튜렐라증에 대해 우수한 효능을 갖는다(4면 컬럼 3, 42~46행).
라) 실시예
P-MT의 제조
먼저, 20,23-디아이오도-20,23-디데옥시-2-디하이드로마이카미노실타일로놀리드(dihydro-mycaminosyltylonolide)(50.0mg, 0.0610 mmol)를 아세토니트릴(1ml) 중에서 용해하고, 피페리딘(0.06ml, 0.610mmol)을 첨가하여 반응을 80℃에서 수행하였다. 1시간 후 TLC에서 원료가 전혀 검출되지 않았다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃:CH₃OH:28% NH₃ water =15:1:0.1)로 정제하여 43.2mg(97%)의 담황색 고체화합물 10을 수득했다(11면 컬럼 17, 20~30행).

[인정근거] 갑 제1 내지 5호증, 을 제1호증의 각 기재, 변론 전체의 취지 2. 원고들의 주장 요지 1) 이 사건 출원발명은 다른 고체상 형태보다 우수한 효과를 갖는 결정질 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀리드(이하 성분명인 ‘타일로신’이라고 부른다)의 신규한 제Ⅰ형 다형체에 관한 것으로, 분말 X선 회절 스펙트럼에서의 특정 피크값들에 의해 한정된 결정질 형태를 기술적 구성으로 하고 있다. 반면, 선행발명에는 옅은 황색의 고체인 타일로신만이 개시되어 있을 뿐, 그 고체 상태의 물질이 결정질 형태라고 개시되어 있지 않고, 선행발명의 명세서 기재에 비추어 그 고체 상태의 물질은 결정구조 없이 일정한 형태가 없는 무정형의 상태로 보인다. 그러므로 이 사건 출원발명은 선행발명과 전혀 상이한 제Ⅰ형 결정형 타일로신을 구성으로 하고 있다는 점에서 구성의 곤란성이 인정된다. 2) 이 사건 출원발명의 명세서 기재에 따르면 제Ⅰ형 결정형 타일로신은 통상의 기술자가 선행발명으로부터 예측하기 어려운 높은 안정성, 낮은 수분 흡수성 등 현저한 효과가 인정된다. 또한, 이 사건 출원발명의 명세서에 기재된 제Ⅰ형 결정형 내지 제Ⅳ형 결정형은 온도변화에 따라 어느 하나의 다형체로부터 다른 다형체로 비가역적으로 전이되는 단방성(monotropic) 다형체의 관계에 있어 온도변화에도 불구하고 항상 안정된 결정형 구조를 갖는 것이므로, 선행발명의 비결정형 고체에 비하여 열역학적 안정성이 우수하다. 3) 따라서 이 사건 출원발명은 선행발명에 의하여 진보성이 부정되지 않는다. 그럼에도 이와 달리 판단한 이 사건 심결은 위법하므로 취소되어야 한다. 3. 이 사건 출원발명의 진보성 유무 가. 관련 법리 동일한 화합물이 여러 결정 형태를 가질 수 있고 그 결정 형태에 따라서 용해도, 안정성 등의 약제학적 특성이 다를 수 있음은 의약화합물 기술분야에서 널리 알려져 있어, 의약화합물의 제제설계(제제설계)를 위하여 그 결정다형(결정다형)의 존재를 검토하는 것은 통상 행해지는 일이다. 따라서 의약화합물 분야에서 선행발명에 공지된 화합물과 결정 형태만을 달리하는 특정 결정형의 화합물을 특허청구범위로 하는 이른바 결정형 발명은, 특별한 사정이 없는 한 선행발명에 공지된 화합물이 갖는 효과와 질적으로 다른 효과를 가지고 있거나 질적인 차이가 없더라도 양적으로 현저한 차이가 있는 경우에 한하여 그 진보성이 부정되지 않는다. 이때 결정형 발명의 상세한 설명에는 선행발명과의 비교실험자료까지는 아니라고 하더라도 위와 같은 효과가 있음이 명확히 기재되어 있어야만 진보성 판단에 고려될 수 있으며, 만일 그 효과가 의심스러울 때에는 출원일 이후에 출원인 또는 특허권자가 신뢰할 수 있는 비교실험자료를 제출하는 등의 방법에 의하여 그 효과를 구체적으로 증명하여야 한다(대법원 2011. 7. 4. 선고 2010후2865 판결 등 참조). 나. 이 사건 제1항 발명의 진보성 유무 1) 이 사건 제1항 발명과 선행발명의 대비 가) 구성요소별 대응 관계 TAGIMG04 나) 대비 결과 이 사건 제1항 발명과 선행발명은 모두 동일한 화학구조를 갖는 20, 23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실 타일로놀리드를 활성성분으로 포함하는 화합물이라는 점에서 공통된다. 그런데, 이 사건 제1항 발명은 타일로신 화합물의 X선 회절 분석 결과 회절각(2θ)이 5.0, 9.0 및 10.5°로 특정된 제Ⅰ형 결정형인 반면, 선행발명에는 타일로신 고체화합물이 결정형인지 여부가 명시적으로 나타나 있지 않다는 점에서 차이가 있다. 한편, 피고는, 이 사건 제1항 발명이 분말 X선 회절 스펙트럼의 2θ 피크값을 5.0, 9.0 및 10.5° 등 3개로 한정하고 있는 것만으로는 이 사건 제1항 발명이 타일로신 제Ⅰ형 결정형으로 특정되었다고 보기 어렵다고 주장한다. 살피건대, 갑 제2호증의 기재에 의하면 이 사건 출원발명의 명세서에 개시된 타일로신 결정형 제Ⅰ형 내지 제Ⅳ형의 각 X선 회절 스펙트럼 및 회절각 수치를 비교할 때([148], [172], [195], [217] 및 95면, 103면, 110면, 117면 각 기재 참조) 제Ⅰ형 결정형이 갖는 회절각(2θ) 수치와 다른 결정형이 갖는 회절각 수치가 중복되지 않는 사실을 인정할 수 있고, X선 광선을 고체분말 결정에 부딪히게 하면 그 중 일부가 회절(diffraction)을 일으키게 되는데 그 회절각과 강도가 물질마다 고유한 값을 나타낸다는 점은 이 기술분야의 기술상식에 해당하므로, 이를 종합하여 보면 이 사건 제1항 발명은 3개의 X선 회절각 수치(2θ 피크값)를 한정함으로써 타일로신 제Ⅰ형 결정형으로 특정되었다고 할 수 있고, 을 제12호증의 기재만으로는 이 사건 제1항 발명이 타일로신 제Ⅰ형 결정형으로 특정되었음을 인정하는 데 방해가 되지 아니하며, 달리 피고 주장을 인정할만한 증거가 없다. 따라서 피고의 위 주장은 받아들이지 아니한다. 2) 차이점에 대한 검토 가) 구성의 곤란성 ⑴ 이 사건 제1항 발명은 타일로신 결정다형체 중 X선 회절 분석법에 의한 회절 패턴에서 나타나는 회절각이 5.0, 9.0 및 10.5°인 제Ⅰ형 결정형을 특정하고 있는 결정형 발명에 해당하는데, 아래와 같은 이 사건 제1항 발명의 명세서 기재(갑 제2호증)에 의하면 타일로신 제Ⅰ형 결정형은 에틸 아세테이트 S1 결정질 용매화물, 제Ⅱ형 또는 제Ⅲ형 다형체를 출발물질로 사용하여 현탁평형 또는 침전에 의한 결정화 과정을 거치고, 헵탄 및/또는 t-부틸 메틸에테르(tBME) 용매를 사용하여 도출되는 것임을 알 수 있다.


【0326】 실시예 3: 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0344】 파트 F. 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0345】 파트 E에 따라 형성시킨 세정한 결정질 용매화물 습윤 케이크를 헵탄(습윤 케이크 1 kg 당6.1 L)과 배합하였다. 얻어진 현탁물을 72℃로 가열하고 씨딩하였다. 이후, 현탁물을 72℃에서 교반한 후, 2O℃에서 교반하였다. 이 현탁물을 여과하고, 얻어진 고체를 헵탄으로 세정한 후 건조하였다. 사용된 파트 B 유래 생성물 1 kg 당 대략 0.53 kg 수율로 제I형 결정을 얻었다(또는 사용된 파트 E유래 미정제 습윤 결정질 용매화물 생성물 1kg당 0.68 kg 수율의 제I형 결정을 얻음).
【0366】실시예 12: 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0367】실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제II형 다형체(170.5 mg)를, 헵탄/tBME 비율이 95:5(vol/vol)로 헵탄 및 tert-부틸 메틸에테르(tBME)로 구성된 용매(1ml)와 함께 대기 온도에서 4일 동안 교반시켰다. 이후, 얻어진 결정을 여과하고, 추가의 헵탄/tBME(95:5 vol/vol) 용매로 세정하고, 진공 건조하였다.
【0368】실시예 13: 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0369】실시예 4에 따라 제조된 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제II형 다형체(147.4 mg)를 교반하면서 tBME(0.5 ml)에 용해시켜 투명한 용액을 형성시켰다. 이후, 헵탄을부가하여 약하게 침전을 일으켰다. 3일 후에 결정을 분리하였다. 이들 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.
【0370】실시예 14: 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0371】실시예 4에 따라 제조한 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제II형 다형체(164.5mg)를 4일 동안 대기 온도에서 헵탄(1ml)과 함께 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 헵탄으로 세정한 후 진공건조하였다. 세정 및 건조된 생성물(90 mg) 및 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제III형 다형체(98 mg)를 헵탄에 현탁하고 교반하였다. 5일째 밤에 온도가 우연하게 잠시 6O℃로 상승된 것을 제외하고는, 온도를 10일간 25℃에서 유지시켰다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.
【0372】실시예 15: 20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제I형 다형체의 제조
【0373】20,23-디피페리디닐- 5-O-마이카미노실- 타일로놀리드의 제III형 다형체 결정(171.8mg)을 헵탄/tBME 비율이 95:5(vol/vol)인 헵탄과 tBME의 용매(1 ml)에 현탁시켰다. 얻어진 용액을 9일간 교반하였다. 고체를 여과하고 헵탄(1 ml)으로 세척하였다. 이들 모든 단계는 대기 온도에서 수행하였다. 얻어진 결정의 FT-라만 스펙트럼은 실시예 12에서 얻은 결정의 FT-라만 스펙트럼과 일치하였다.

⑵ 그런데, 아래와 같은 을 제2, 3, 5호증의 각 기재 및 변론 전체의 취지를 종합하면 동일한 화합물이라도 여러 결정 형태를 가질 수 있고 그 결정 형태에 따라서 용해도, 안정성 등의 약제학적 특성이 다를 수 있다는 점은 이 기술분야의 기술상식에 해당하고, 최적의 제제설계를 위하여 의약화합물의 모든 결정다형체를 검토하는 것은 이 기술분야에서 통상 행해지는 일이며, 이 때 가장 중요한 기준이 되는 것이 열역학적 안정성임을 알 수 있다.


① 을 제2호증:Crystal Growth ＆ Design 7(6);1007-1026(2007. 5.) pp.1008, 1009, 1014
안정한 형태(stable form)에 대한 스크리닝과 고체 형태의 선택은 의약 개발을 위한 활성 의약성분(API)의 적절한 형태를 선택하는데 사용된다. 이런 프로젝트들에는 관련 형태들을 그 특성들을 결정하는데 충분할 만큼 많은 양으로 만들기 위해서는 충분한 양의 물질이 요구된다. 형태 선택에서 가장 중요한 특성들 중 하나는 그 형태들의 상대적 열역학적 안정성이다. 이들 열역학적 관계에 대한 지식은 선택된 고체의 형태를 일관성 있게 만들기 위한 결정화 공정 개발에 절대적으로 필요하다. 일부 경우에는, 가장 열역학적으로 안정한 형태(무수화물 및 수화물)를 찾고 확인하기 위해 설계된 스크리닝이 의미가 있다. … 확립되어야 하는 주된 관계는 어떠한 다형체가 API의 생성 및 약품의 생성, 저장 및 사용시 예상되는 온도 범위에서 가장 열역학적으로 안정한 것인지 여부이다. 일부 경우에는, 가장 안정한 형태를 찾는 것이 스크리닝의 목표이나(표 1), 이러한 안정한 형태는 수행되는 임의의 선택 과정에서 확인되어야 한다. 다형체의 열역학적 관계는 단방성(monotropic) 또는 호변성(enantiotropic)일 수 있고, 이들의 관계도 확립되어야 한다. 만약 관련 형태가 호변성과 관련되고 전이 온도가 제조 및 사용 온도 범위 내에 있다면, 제품 내 형태 제어를 확립하기 위해 알려져야 한다. 가능하다면, 의약 제품에 포함되는 활성 의약 성분의 형태는 열역학적으로 가장 안정한 다형체를 선택해야 한다. 그렇게 하면 형태들 사이의 변환 동력이 없게 된다. 형태들 사이의 변환은 제제 및 제품 안정성에 커다란 문제를 초래할 수 있다.

② 을 제3호증: Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(2006), p.9, 287, 303
1.4.2 다형체 스크리닝
고상 개발에 관한 그 다음 중요한 단계의 목적은 모든 관련된 다형체와 수화물을 확인하고(제11장), 그들을 특정하며(제3장 내지 제7장), 추가적인 화학적 및 약학적 개발을 위한 최적의 형태를 고르는 것이다. 용매 및 습도가 없는 경우 열역학적으로 안정한 다형체가 다른 다형체로 변화되지 않을 것임이 확실한 유일한 형태이다. 이것이 열역학적으로 안정한 다형체가 의약 제품에서 가장 자주 선택되는 이유이다. … 매우 중요한 질문은 결정다형 스크리닝이 수행되어야할 때와 개발대상인 제형이 선택되어야할 때가 언제인지이다(시기의 적정성). 서로 다른 고체제형은 서로 다른 성질을 가지며 서로 다른 생체 적합성을 가질 수 있기 때문에 임상연구(clinical phase)를 진행하기 전에 최종적인 제형(final form)을 함께 선택하는 것이 바람직하다. 최소한 임상연구의 phase I까지 중요 수화물 및 열역학적으로 안정한 형태를 확인하는 것이 매우 중요하다.
11.1 도입
최적의 고체 형태를 고르고 제조하고 개발하는 것은 원하는 물리화학적 특성을 가지고, 제조하기 편리하고 값싸고, 취급하기 용이하고, 안정하고, 규제 요건을 충족하고, 특허로 보호받을 수 있으며, 기존의 특허들을 침해하지 않는 제품을 얻는 데 있어 대단히 중요하다…. 자명하게도, 최적의 형태를 선택하는 첫 번째 단계는 (중성이건 혹은 염이건 간에) 신규 화합물에 존재할 수 있는 모든 관련된 고체 형태를 확인하는 것이다. 모든 저분자 유기 화합물의 56-87%가 용매화물 및 다형체를 형성할 수 있다는 점(제1장)을 고려하면, 어떤 화합물이 몇 가지 고체 형태(다형체, 용매화물, 수화물, 무정형, 공결정)로 존재할 가능성은 아마도 100%에 가까울 것이다. 제약 산업에서는 가능한 고체 형태들 중 다형체와 수화물이 완제품에 가장 자주 사용되는 것들이므로, 이들이 특별한 역할을 한다.
11.8 성분 분석
열 측정, 현탁 평형 실험 및 용해도/용해 속도 측정은 모두 서로 다른 형태의 상대적 안정성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 이러한 정보는 주어진 온도에서 열역학적으로 안정한 형태를 확인하는 ET(에너지 vs 온도) 다이어그램을 구성하는 데 사용될 수 있다. 결정형 간의 단방성(monotropic) 그리고 호변성(enantiotropic) 관계가 식별될 수 있고, 그러한 다이어그램을 특정 형태에 대한 직접적인 결정화 지침으로 활용할 수도 있다.

③ 을 제5호증: Handbook of Pharmaceutical salts(2002), p.3-4
결정다형
약물의 어떤 투여경로나 특정 제형에 적합한 염을 선택하려면, 염 후보군들의 고체상태 특성이 철저하게 연구될 필요가 있다. 결정다형과 준결정다형(pseudopolymorphism)은 염의 선호도를 결정하는 매우 중요한 요인이다. 결정다형은 절반 이상의 모든 약물들에서 흔히 관찰되는 현상이다. 그러므로 가장 안정한 형의 고체 상태를 선택하는 것이 매우 중요하다. 이 때 가장 중요하게 고려해야 할 부분은 안정성이다. 여기서의 안전성은 열역학적 안정성을 의미하며 또한 결정다형 유형에 따라 화학적 안정성과 반응성(즉 배합성, 첨가제가 있을 때의 안정성 등)이 달라질 수도 있다.

⑶ 또한, 아래와 같은 을 제2, 3, 5, 6, 7호증의 각 기재에 변론 전체의 취지를 종합하면, 이 사건 제1항 발명의 우선일 당시 용매의 종류, 가열 및 냉각의 온도와 시간 등의 결정화 조건을 적절히 선택하고, 침전, 현탁 평형 및 탈용매화 등의 방법으로 결정형을 얻을 수 있으며, 이 때 X선분말회절법(XRPD), 시차주사열량측정법(DSC), 열중량분석(TG), 열분해현미경, 적외선분광학(IR), 라만분광학, 고체핵자기공명분광법(ssNMR) 및 동적증기수착(DVS) 분석 등과 같은 표준 분석 기법이 이용된다는 점은 이 기술분야에서 널리 알려진 기술상식에 해당함을 알 수 있다.


① 을 제2호증: Crystal Growth ＆ Design 7(6);1007-1026(2007. 5.) pp.1008~1009
스크리닝에 사용되는 재료는 X선분말회절법(XRPD), 시차주사열량측정법(DSC), 열중량분석(TG), 열분해현미경, 적외선분광학(IR), 라만분광학, 고체핵자기공명분광법(ssNMR) 및 동적증기수착(DVS) 분석과 같은 표준 분석 기술을 사용해서 완전히 특성화가 되어야 한다.

② 을 제3호증: Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(2006), p.287, 289
결정화 조건이 바뀌면 다른 다형체들이 생성될 수 있다. … 오스트발트의 법칙은 결정화 과정에서 열역학적으로 가장 불안정한 다형체에서 출발하여 안정한 다형체에 도달할 때까지 일련의 다형체들이 얻어질 수 있다는 점을 암시한다. 특정한 결정화 과정에서 어느 다형체가 분리될 것인지는 결정을 얻는 때에 의존한다. 즉, 빠른 결정화 공정에서는 주로 준안정형이, 그리고 느린 결정화 공정에서는 안정한 형태가 얻어진다.
표 11.1 고전적인 결정화 방법
방법	자유도
(ⅰ) 용액 냉각에 의한 결정화	용매 또는 용매 혼합물 유형, 냉각 이력, 시작 온도, 끝 온도, 농도
(ⅱ) 증발	용매 또는 용매 혼합물 유형, 초기 농도, 증발 속도, 온도, 압력, 주변 상대습도, 증발용기의 표면적
(ⅲ) 침전	용매, 비용매, 첨가속도, 배합 순서, 온도
(ⅳ) 증기 확산	용매, 확산 속도 및 정도(즉 비용매의 증기압), 온도, 농도
(ⅴ) 현탁 평형	용매 또는 용매 혼합물 유형, 온도, 용매/고체 비, 용해도, 온도 프로그램, 교반 속도, 숙성 시간

③ 을 제5호증: Handbook of Pharmaceutical salts(2002), p.3~4
많은 기술들이 열역학적으로 안정한 형을 측정하기 위해 사용된다. 실례로 용해도 측정, 현탁액 속 혼합물의 평형 혹은 시간에 따른 질량비의 변화 관찰, 순수한 다형의 녹는점이나 낮은 온도에서의 공융혼합물 거동 같은 열역학적인 데이터, 그리고 엔탈피-온도 다이어그램 등이 있다. 또한 X-선 분말 회절, 적외선(IR) 분광 분석, 라만(Raman) 분광 분석, 고체 상태 핵자기공명(NMR) 분광 분석, 다양한 열분석 기술 등이 결정 다형을 확인하고 특성을 관찰하는 데에 사용된다.

④ 을 제6호증: J. Pharma. Sci. Vol.90(2001.11.), pp.1898~1879
현재, 결정다형을 스크리닝하는 방법으로 가장 일반적으로 사용되는 방법은 다양한 용매로부터의 재결정법이다. 그러나 오스트왈드의 규칙에 따르면 이러한 과정에서 종종 준안정적인 결정다형이 먼저 얻어질 수 있다. 가장 안정한 결정다형을 얻는 가장 효율적인 방법은 용매- 매개 결정다형 상전이이다. 이 기술에서 덜 안정한 형태는 포화용액에서 현탁된다. 덜 안정한 형태가 용해됨에 따라 더 안정한 형태가 석출되는데, 이는 준안정 상태의 겉보기 용해도가 더 안정한 상태의 용해도보다 높기 때문이다.

⑤ 을 제7호증: Inter.J.of Pharmaceutics 283(2004), p.119
표 1. 수소 결합 받게 성향, 수소 결합 주게 성향, 극성/이극성, 이극성 모멘트, 유전 상수, 점도, 표면장력, 및 응집 에너지 밀도의 클러스터 분석에 기초한 용매군

TAGIMG05 ⑷ 이상을 종합하면, 통상의 기술자라면 선행발명에 개시된 타일로신이 다양한 결정형으로 존재할 가능성을 충분히 인식하고, 이미 널리 알려진 결정화 방법을 이용하여 타일로신의 모든 결정다형체를 검토함으로써 열역학적으로 가장 안정한 결정형을 얻고자 시도할 것이 자명하다고 할 것이므로, 이 사건 제1항 발명의 타일로신 제Ⅰ형 결정형 또한 위와 같이 이 기술분야에서 통상적으로 행해지는 범위 내의 제형화 과정을 거쳐 가장 안정한 결정형을 찾아낸 것에 불과하다고 봄이 타당하다. ⑸ 이에 대하여 원고들은, 선행발명에는 타일로신의 결정형 존재 여부에 관하여 시사 또는 암시되어 있지 않으므로 통상의 기술자가 선행발명으로부터 타일로신의 결정형 존재를 인식하고 타일로신 제Ⅰ형 결정형을 도출해 내는 것은 용이하지 않다고 주장한다. 살피건대, 앞서 본 바와 같이 동일한 화합물이라도 여러 결정 형태를 가질 수 있고 그 결정 형태에 따라서 용해도, 안정성 등의 약제학적 특성이 다를 수 있다는 점은 이 기술분야의 기술상식에 해당하므로, 선행발명에 타일로신의 결정형 존재 여부에 관하여 시사 또는 암시되어 있지 않다고 하더라도 통상의 기술자라면 선행발명에 개시된 타일로신이 다양한 결정형으로 존재할 가능성을 충분히 인식할 수 있다고 할 것이다. 따라서 통상의 기술자가 선행발명으로부터 타일로신의 결정형 존재를 인식할 수 없음을 전제로 한 원고들의 위 주장은 받아들이지 아니한다. ⑹ 결국 선행발명에 개시된 타일로신의 결정형 존재 가능성을 인식할 수 없었다는 특별한 사정이 없는 이상 통상의 기술자가 선행발명으로부터 이 사건 제1항 발명의 타일로신 제Ⅰ형 결정형을 도출해 내는 것은 목적의 특이성이나 구성의 곤란성이 있다고 보기 어렵다. 나) 효과의 현저성 ⑴ 앞서 본 바와 같이 이 사건 제1항 발명의 명세서([0069])에는 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 다른 고체상 형태에 비해 ① 대기 온도에서 보다 높은 안정성, 특히 밀링 등의 제조과정에서 물리적 안정성을 가지므로 특수한 공정이나 보관 조건을 필요로 하지 않고, ② 수분 흡수성이 낮으며, ③ 이로운 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 가진다고 기재되어 있다. ⑵ 물리적 안정성(열역학성 포함) ㈎ 먼저, 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 대기 온도에서 높은 물리적 안정성을 가지고 있는 것이 이질적 효과에 해당하는지 여부에 관하여 살피건대, 앞서 본 바와 같은 을 제2, 3호증의 각 기재에 의하면 이 사건 제1항 발명의 우선일 당시 의약 개발을 위해 활성성분의 적절한 형태를 선택함에 있어 안정한 형태(stable form)를 검토하여 선택하되, 어느 의약화합물의 결정다형체들이 열역학적으로 단방성(monotropic) 또는 호변성(enantiotropic) 관계주4) 에 있을 수 있으므로, 이들의 관계를 확인하여 열역학적으로 가장 안정한 다형체 즉, 다른 다형체로 변화되지 않을 것이 확실한 형태를 선택해야 한다는 점은 이 기술분야에서 널리 알려져 있던 기술상식에 해당하는 사실을 인정할 수 있다. 이에 비추어 볼 때 통상의 기술자라면 이 기술분야에서 통상적으로 행해지는 결정화 과정을 거쳐 도출된 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 타일로신의 무결정형 또는 다른 결정형에 비하여 대기 온도에서 높은 물리적 안정성을 가진다는 점 및 그로 인한 제조 과정 또는 보관 과정 중의 이점을 충분히 예측할 수 있다고 할 것이므로, 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 갖는 높은 물리적 안정성 등의 효과는 이질적인 효과라고 보기 어렵다. ㈏ 나아가 타일로신 제Ⅰ형 결정형의 높은 물리적 안정성이 양적으로 현저한 효과에 해당하는지 보건대, 이 사건 제1항 발명의 명세서에는 “다른 상기 열거한 고체상 형태보다 대기 온도에서 보다 높은 안정성을 보유하는 것으로 여겨진다.”라고 기재되어 있을 뿐, 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 무정형 또는 다른 결정형에 비해 대기 온도에서 보다 높은 안정성을 가지거나 보관 안정성이 현저히 우수하다는 점을 구체적으로 나타내는 정량적인 데이터가 기재되어 있지 않다. 다만, 이 사건 제1항 발명의 명세서에는 아래와 같이 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 다른 결정형에 비하여 융점이 높고 용융 엔탈피주5) 가 크다고 기재되어 있는데, 이에 의하면 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 다른 결정형에 비하여 열역학적으로 가장 안정한 형태인 사실을 인정할 수 있으나, 그러한 사실만으로는 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 갖는 높은 물리적 안정성이 다른 결정형에 비하여 양적으로 현저한 수준에 이르는 것이라고 인정하기에는 부족하다.


다형체	융점(℃)	용융 엔탈피(J/g)	식별번호
제I형	약 192~195	약 57	[0074]-[0075]
제II형	약 113~119	약 15	[0090]-[0091]
제III형	약 107~134	약 38	[0104]-[0105]
제IV형	약 149~155	-	[0116]

㈐ 이에 대하여 원고들은, 타일로신 제Ⅰ형 결정형 내지 제Ⅳ형 결정형은 온도변화에 따라 어느 하나의 다형체로부터 다른 다형체로 비가역적으로 전이되는 단방성(monotropic) 다형체의 관계에 있어 제Ⅰ형 결정형은 온도변화에도 불구하고 항상 안정된 결정형 구조를 갖는 것이므로 열역학적 안정성이 우수하고, 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 갖는 높은 물리적 안정성은 선행발명에 개시된 타일로신 화합물로부터 예측할 수 없는 이질적인 효과라고 주장하나, 앞서 본 바와 같이 어느 의약화합물의 결정다형체들이 열역학적으로 단방성(monotropic) 또는 호변성(enantiotropic) 관계에 있는지 여부를 확인하여 열역학적으로 가장 안정한 다형체를 선택한다는 점은 이 기술분야에서 널리 알려져 있던 기술상식에 해당하므로, 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 갖는 열역학적 안정성은 통상의 기술자가 예측할 수 없는 이질적인 효과라고 보기 어렵다. 따라서 원고들의 위 주장은 받아들이지 아니한다. ㈑ 결국 이 사건 제1항 발명의 명세서에 기재된 타일로신 제Ⅰ형 결정형의 우수한 물리적 안정성은 통상의 기술자가 예측할 수 없는 이질적인 효과라거나 양적으로 현저한 수준에 이르는 효과라고 할 수 없다. ⑶ 수분 흡수성 및 기타 효과 ㈎ 먼저, 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 낮은 수분 흡수성을 가지고 있는 것이 이질적 효과에 해당하는지 여부에 관하여 살피건대, 아래와 같은 을 제3, 11, 13호증의 각 기재에 의하면 의약 제형화 과정에서 흡습성은 중요한 인자이고, 수분에 대한 용해도가 높을수록 약물의 안정성이 문제되므로 이를 해결하기 위하여 결정형에 변화를 주어 가능한 비흡습성을 갖는 결정형을 선택한다는 점은 이 기술분야의 기술상식에 해당하고, 통상적으로 열역학적으로 가장 안정한 결정형이 수분 흡수성이 낮다는 점도 널리 알려져 있었던 사실을 인정할 수 있는바, 이에 비추어 보면 타일로신의 제Ⅰ형 결정형이 다른 결정형에 비하여 수분 흡수성이 낮다는 것은 통상의 기술자가 예측할 수 없는 이질적인 효과라고 할 수 없다. 따라서 이와 다른 취지의 원고들의 주장은 받아들이지 아니한다.


① 을 제3호증: Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(2006), p. 254
의약이 처하게 될 온도/상대습도 범위에 걸쳐 열역학적으로 안정한 결정형을 확인하고 그에 따라 공정 조건을 조절함으로서, 일반적으로 상변화와 관련된 문제점들은 최소화될 수 있다. 만약 준안정형을 선택하면 수분에 기인한 변환의 위험성을 평가해야 한다. 흡습성 형태가 선택되면, 특별한 제조 및 저장 조건이 요구될 수 있다[84, 85]. 여기에서 분자수준에서의 수분- 고체 상호작용에 대한 이해가 흡습성 고체의 처리, 취급 및 포장에서의 제어 전략을 개발하는 것을 촉진시킨다.

② 을 제11호증: Chemical Stability of Pharmaceuticals(1986), p.132
C. 안정화 방법
고체상태의 약물이 분해되는 것을 막는 여러 방법이 있다. 한 가지 방법은 약물의 특성을 변경하는 것이다. 이전 장들과 이번 장에서 강조해왔듯이 용매화분해 반응은 두 반응물을 물리적으로 분리함으로써 해결할 수 있다. 용매분해반응, 특히 가수분해의 경우 이는 약물과 물의 접촉을 최소화하는 것을 포함한다. 제제에 존재하는 미량의 수분에 의해서도 약물이 용해되기 때문에, 약물의 분해속도는 약물의 수용해도의 영향을 받게 된다. 흡습성인 약물이 수분의 존재로 분해된다면 틀림없이 안정성에 문제를 초래할 것이다. 약물의 결정형을 변화(crystal modification)시키거나 물에 대한 용해도가 낮은 염형태로 제조하여 비흡습성 형태(a nonhygroscopic form)로 만들면 안정성 문제를 해결할 수 있다.

③ 을 제13호증: Pharm. Research; Vol. 12(1995), p.947
만일 결정다형이 나타난다면, 복용형태의 성능(생체이용률, 안정성) 또는 생산공정의 재현성에 영향을 줄 가능성이 있는 다형체간 물리적 성상을 시험하는 것이 필요하다. 주목해야 할 특성은 용해도 프로파일(고유 용해 속도(IDR), 평형용해도), 안정성(화학적, 물리적), 결정형태(형태 및 입자크기 모두 포함), 열역학 반응 및 %RH profile(상대습도 프로파일)이다.

㈏ 나아가 타일로신 제Ⅰ형 결정형의 낮은 수분 흡수성이 양적으로 현저한 효과에 해당하는지 보건대, 이 사건 제1항 발명의 명세서(도 5, 12, 19)에는 제Ⅰ형 내지 제Ⅲ형 결정형의 각 동적증기흡착기(DVS)주6) 결과값이 상대습도(RH%, relative humidity)에 대한 제Ⅰ형 내지 제Ⅲ형 결정형의 각 무게변화의 정도(change in mass, dm%)로 표시되어 있는데, 제Ⅰ형은 약 1%, 제Ⅱ형은 약 2%, 제Ⅲ형은 약 6%의 변화율을 나타낸 사실을 인정할 수 있는바, 이에 의하면 질량변화율이 가장 낮은 제Ⅰ형 결정형이 수분 흡수성이 가장 낮다는 점을 알 수 있으나, 그러한 사실만으로는 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 갖는 낮은 수분 흡수성이 다른 결정형에 비하여 양적으로 현저한 수준에 이르는 것이라고 인정하기에는 부족하다. ㈐ 그리고 이 사건 제1항 발명의 명세서([0069])에는 타일로신 제Ⅰ형 결정형이 “다른 고체상 형태보다 이로운 포장성, … 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 화학 순도를 나타낸다고 할 수 있다.”라고 기재되어 있는데, 위와 같은 물리화학적 성질은 통상의 결정화 과정을 통한 결정형의 변화로부터 얻을 수 있는 일반적인 효과를 기재한 것에 불과하고, 그 명세서에 위 효과들이 이질적인 효과에 해당하는지 또는 동질이라도 현저한 양적인 효과인지 여부를 알 수 있는 어떠한 구체적인 기재도 없다. 따라서 위 효과들은 이 사건 제1항 발명의 진보성 판단에 고려될 수 없다고 할 것이다. ㈑ 결국 이 사건 제1항 발명의 명세서에 기재된 타일로신 제Ⅰ형 결정형의 낮은 흡수성 및 기타 효과들도 통상의 기술자가 예측할 수 없는 이질적인 효과라거나 양적으로 현저한 수준에 이르는 효과라고 할 수 없다. 3) 정리 이상과 같은 제반 사정을 종합하면, 이 사건 제1항 발명은 통상의 기술자가 선행발명으로부터 용이하게 도출할 수 있고, 그로 인한 효과가 이질적이라거나 양적으로 현저하다고 할 수 없으므로, 그 진보성이 부정된다. 다. 종합 : 이 사건 심결의 위법 여부 청구범위가 여러 개의 청구항으로 되어 있는 경우 그 하나의 항이라도 거절이유가 있는 때에는 그 출원이 전부 거절되어야 하는 것이므로(대법원 2009. 12. 10. 선고 2007후3820 판결 등 참조), 앞서 본 바와 같이 이 사건 제1항 발명이 그 진보성이 부정되어 특허등록을 받을 수 없는 이상 나머지 청구항에 관하여 더 나아가 살필 필요 없이 이 사건 출원발명은 특허를 받을 수 없다. 그러므로 이와 결론을 같이 한 이 사건 심결에는 원고들의 주장과 같은 위법이 있다고 할 수 없다. 4. 결론 그렇다면, 이 사건 심결의 취소를 구하는 원고들의 청구는 이유 없으므로 이를 모두 기각하기로 하여 주문과 같이 판결한다. 판사 김경란(재판장) 진현섭 김광남 주1) 마크롤리드(macrolide): 항생제 계열의 일종을 지칭하는 용어이다. 1940년대 Fleming에 의한 페니실린과 Waksman에 의한 streptomycin의 개발 이래 항생제 연구가 활발히 이루어져 tetracycline계 항생제, macrolide 계 등의 새로운 항생제가 소개된 바 있다. 마크롤리드(macrolide) 항생제는 polyketide계열의 천연물에 속하며, 락톤 고리의 크기에 따라 12, 14, 16환 화합물로 분류된다. 이 사건 출원발명의 ‘20, 23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실타일로놀리드’는 16원환의 마크롤리드 항생제에 속한다. 주2) 결정형(Crystal Form): 결정(crystal)이란 원자나 이온들이 규칙적으로 배열하고 있는 고체 상태의 물질을 의미하는데, 여기서 화학적 조성이 같아도 결정구조(결정형)가 다른 현상을 결정다형(polymorphism)이라고 한다. 이와 같은 약물의 결정형 여부 및 종류는 제제화 및 취급의 쉽고 어려움, 용해도, 화학적 안정성 혹은 생물학적 활성에 변화를 미친다. 주3) X선 회절 스펙트럼(X-Ray Powder Diffraction, XRD 혹은 XRPD): X선 광선을 고체분말 결정에 부딪히게 하면 그 중 일부가 회절(diffraction)을 일으키는데 여기서의 그 회절각과 강도는 물질마다 고유한 값을 나타내므로, 이 회절 X선을 측정하면 시료를 구성하는 결정성 물질의 종류와 양에 관한 정보를 알 수 있다. 따라서 X-Ray 회절 분석장비(XRD)를 사용하면 시료를 파괴하지 않고 시료를 구성하는 결정성 물질의 구조에 관한 정보를 얻을 수 있다. 주4) 고체의 상전이는 열역학적으로 가역적 또는 비가역적(열역학에서 비가역적이란, 가역적이지 않은, 즉 이전상태에서 현재상태가 되었을 때 다시 이전상태로 돌아갈 수 없는 경우를 뜻함)일 수 있다. 결정형이 가역적으로 변환하는 형태는 호변성 결정다형(enantiotropic polymorphs)으로 지칭되고 반대로 비가역적으로 변환이 가능하지 않는 경우 단방성 결정다형(monotropic polymorphs)라고 칭하며 이 때 단방성 결정다형을 열역학적으로 안정한 형태로 취급한다. 다형체 간의 관계가 호변성인지 단방성인지를 예측하기 위하여 몇 가지 법칙이 개발되었는데, 여기에는 전이열 법칙 및 용융열 법칙 등이 포함된다. 주5) 용융엔탈피(ΔHfus, enthalpy of fusion): 엔탈피는 열역학에서 사용하는 물리량의 하나로, 계(계, system) 밖에 가해진 압력과 그것에 의하여 변화한 부피의 곱을 계의 내부에너지의 보탠 양으로 정의된다. 물질이 고체에서 액체로 변화(용융)할 경우에 에너지가 필요하며, 용융엔탈피는 물질이 녹을 때 나타나는 엔탈피의 변화를 뜻한다. 일정 압력 하에서 계에 출입하는 열량은 엔탈피의 변화량과 같으므로, 용융엔탈피의 경우 용융열이라고도 불리기도 한다. 주6) 동적증기흡착기(Dynamic Vapor Sorption, DVS): 동적증기흡착기는 물에 흡수되는 분말시료가 얼마나 빨리 그리고 얼마나 많이 흡수되는지를 측정하는 중량측정기술이다. 해당 기기는 시료 주변의 증기(vapor, 주로 수증기)농도를 변화시키고 상대습도가 증가합에 따라 생성하는 질량변화를 측정함으로써 이루어진다.

[출처] 대한민국 법원 : 종합법률정보 - 2017허5344 (3274412)

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